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摘要

靜脈輸液的管理對危重患者來說是最常見的問題之一，也是重癥監護醫學干預措施中最具爭議不休的問題之一。盡管成千上萬的患者已經入選了大規模的液體替代策略試驗，但這種共識仍然難以達成，而且實踐起來也存在廣泛的差異。由于危重患者具有顯著的差異性，一刀切的方法不可能成功，不能適用于所有情況。來自基礎、動物和臨床研究的最新數據表明，液體復蘇可能與嚴重的副損傷相關。目前在臨床實踐中，快速補液治療仍有幾個重要的局限性和關注點。這些問題包括，但不僅限于此：包括：缺乏公認的定義；有限的和短暫的生理學效應；無證據表明對患者的結局有相關影響；以及可能導致液體過負荷，特別是在沒有評估容量反應性和無明確復蘇目標和安全極限時。

危重癥患者的液體管理要求臨床醫生將異常的生理學參數納入臨床決策模型，該模型還包括可能的診斷以及特定患者可能的相關風險或獲益。個體化液體復蘇需要仔細關注并記住CIT TAIT：臨床情況、適應癥、目標、時機、液體量、輸注策略和液體類型。

研究議題應側重于實驗和臨床研究：以便于我們更好地理解液體輸注產生的生理學效應，

例如對于糖萼的理解；評價新型液體類型；評估新型液體最小化方案；研究對入選患者和臨床情況不含液體策略的影響；以及將液體治療與其他干預措施進行比較。自適應平臺的試驗設計可以為我們提供工具，以評估這些類型的干預措施在本質上應用于多樣化的重癥監護室群體中，顯然假設治療效果可能是異質性的。

背景

盡管并沒有普遍接受的定義，但個體化醫學被描述為“利用個體的表型和基因型（例如分子特征分析、醫學成像、生活方式數據）以便在合適的時間為合適的人量身定制正確的治療策略，和/或確定疾病的易感性，和/或提供及時和有針對性預防的一種醫學模式”。歐盟衛生部長在2015年發表的關于患者個體化醫療的理事會的結論中使用了這一定義。

因為ICUs多年來的發展，人們可能認為，其為實時的個體化醫療提供了終極場所。現代化的ICUs提供了大量的、容易獲得的具體患者的數據，如重要的血液測試、侵入性和非侵入性血流動力學和呼吸監測、床旁超聲、以及許多其他的措施和參數，以幫助我們指導治療。此外，重癥監護患者存在很大的差異性，這更突顯個體化醫療原則的必要性。

靜脈輸液的管理是重癥監護環境中最常見的干預措施之一。目前正在討論關于輸液治療的益處和風險。雖然液體在休克期間的應用可能會導致循環穩定，因此有可能挽救生命，但液體過負荷與水腫的進展有關，而且會導致更糟糕的后果。有趣的是液體復蘇的概念，盡管世界各地使用各種輸液方法，但沒有提供具體證據表明輸液治療本身會降低重癥患者的死亡率。在膿毒癥案例中，支持液體復蘇的實驗室——臨床證據仍舊非常薄弱，而且相互沖突。我們目前的做法似乎主要是基于傳統理念和對膿毒癥病理生理學的不完整或不正確的理解。

重癥監護醫學領域的證據不足，可能與重癥患者群體內在的異質性導致治療的復雜性有關，以及在臨床使用輸液治療存在相當大的差異有關。即使是在諸如膿毒癥或急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）之類的特定群體中，患者的異質性仍然是面臨的主要問題，因為它要開發出強有力的證據，例如液體管理可改善以患者為中心的治療效果、死亡率和遠期臟器功能，諸如此類的治療性干預措施。幾項大型液體研究的結果為臨床醫生提供了一些有用的答案，但也提出了更多的問題，由此引發很大程度的辯論和爭議。這些大型的隨機對照試驗雖然被認為是具有最高水平的證據支持，但往往沒有考慮到患者的異質性，結果顯示出陰性的結果。

危重患者液體管理實施個體化醫療原則，需要仔細關注：臨床情況、適應癥、目標、時機、液體量、輸注策略和液體類型。

臨床情況、適應癥和目標

在重癥監護患者中區分液體替代和容量替代是非常重要的。不同的適應癥需要不同的策略和液體選擇，這種區別在關于液體研究的設計中并沒有總是得到足夠的重視。此外，再次觸及患者的異質性，干預可能對一組患者有益，而對另一組患者有害。這一點在最近的一項圍手術期和急癥護理期間關于血制品輸注策略的系統綜述和meta分析中得到了很好的體現。在這項研究中，作者基于患者的特點和臨床狀況，采取了一種針對具體情況的方法，與非限制性（自由）輸血策略相比，評估限制性輸血策略的風險或獲益。他們發現，限制性輸血策略可增加正在接受心血管手術的心血管疾病患者和正在接受骨科手術的老年患者的復合心血管事件風險和死亡，但在包括重癥患者的混雜組則不然。

正如預期的那樣，臨床醫生關于潛在疾病或病程的診斷、或工作假設將導致生理異常，在有關液體復蘇的決策中起到重要作用。例如，在澳大利亞的一項研究中，醫生識別和收集有關膿毒癥患者的資料，報告給急診部門，可顯著增加患者的液體使用量。這看起來似乎很簡單，但不幸的是，事實并非如此。膿毒癥的診斷需要詮釋非特異性的指標，因此可以是主觀的、易變的。在最近的一項美國重癥醫師的調查中，研究人員提供了一組疑似或確診的感染和器官功能障礙的患者。他們發現，盡管整體報道的病例都是真實可靠的環氧乙烷檢測儀，但在膿毒癥診斷方面總體組間的一致性是較差的。臨床醫生認知的重要性也在其他重癥監護研究中得到了體現。在最近出版的大型觀察性研究——了解重度呼吸衰竭（肺安全）全球影響中，臨床醫生對ARDS的認知對治療有著顯著的影響。例如，予以診斷ARDS的臨床醫生比未予以診斷ARDS的臨床醫生更有可能采取更高水平的呼氣末正壓（PEEP），使用俯臥位通氣、神經肌肉阻滯劑等輔助措施。

生理異常往往被認為反映了對液體復蘇的需求。我們研究中產生并轉化為日常實踐的證據中有很大一部分是以目標導向為媒介，例如改善或糾正生理異常。然而液體復蘇的概念，這種方法可能會，也可能不會改善以患者為中心的相關結果。說明這一困境的一個極好的例子，是在試圖改善結果的壓力導向治療研究中被發現的。胃腸道粘膜灌注不足，可導致胃與動脈的二氧化碳分壓差異增加，已被證明與其患者的不良預后有關。然而，針對這一參數采取的干預措施，如液體復蘇或使用不同類型的正性肌力和血管活性藥物，一直未能改善患者的治療結果。另一個例子是使用復蘇流程來達到和維持尿量超過預先確定的閾值，以防止急性腎衰竭。在最近的一項系統綜述和meta—分析中，為逆轉少尿而采取的目標導向血流動力學管理，并沒有減少圍手術期和危重患者的腎功能障礙。針對生理參數的治療干預效果，與患者總體治療效果之間存在脫節的例子還有很多。臨床醫生應當注意，試圖過分積極地糾正異常數字對患者的潛在危害，并記住在過去幾十年里學到的好的經驗教訓。

時機、液體量和輸注策略

休克患者的復蘇需要及時而充分。拯救膿毒癥指南建議，在合并低血壓或合并乳酸水平升高的膿毒癥患者，要求3h內靜脈輸注30ml/kg的晶體液。快速補液治療（FBT）也許是ICU靜脈輸液最常見的方式。液體輸注通常為糾正異常的生理學參數，包括但不限于低血壓、心動過速、少尿和乳酸水平升高。盡管其使用廣泛，但在重癥監護期間，對于FBT還有一些重要的限制和關注。

首先，關于快速補液是什么、如何更好地管理，以及臨床醫生對快速補液的預期生理學效應，沒有一個公認的定義。最近在澳大利亞和新西蘭的重癥監護醫師中進行了一項調查。研究表明，FBT是一種定義不明確的干預，涉及優先液體的選擇、輸注的容量，以及輸注速度，均具有相當大的易變性。此外，重癥監護和急診醫學專家對FBT預期的生理學效應也存在很大的差異。當研究人員將他們的研究擴展到來自30個國家、3138名從業者時，發現個人和國家間也存在類似而廣泛的差異性。另一項全球性初始隊列研究——“重癥監護的液體挑戰”（FENICE），得出同樣的結論：目前對危重患者FBT的實施和評價有很高的易變性。

其次，FBT對危重患者的生理學效應尚未得到很好的研究。在關于膿毒癥FBT后的生理學變化當前數據的系統綜述中，也強調了這一點。沒有任何隨機對照試驗將FBT與血管加壓素等替代干預措施進行比較。雖然有17項研究描述了31名患者組在FBT后的生理學變化的短暫過程，但僅有3項研究描述了60分鐘的生理變化，只有1項研究超過了這一時間點。與FBT后的生理學變化相關的臨床結果尚無研究。作者得出結論認為，至少獲得FBT超出其輸注后一段時間所產生的生理學效應的隨機對照證據，顯然是有必要的。此外，最有效的FBT是未知的。快速補液的速度似乎會影響血流動力學參數。在一項代償性失血性休克模型健康志愿者的隨機交叉初步研究中，參與者被隨機分為10min接受20ml/kg晶體液（快速組）或30min （慢速組）。在快速液體復蘇的過程中，血壓較高，但在復蘇階段，大多數參與者的心指數呈現矛盾性地下降；但在慢速組卻未曾發現。

第三，快速補液的血流動力學反應通常微小而短暫，這一生理效應的臨床相關性也不確定。在前述FBT生理變化同時期數據的系統回顧中，快速補液后即刻平均動脈壓平均升高約7.8mmHg，1h后回到基線附近，尿量并未增加。一項嚴格實施的前瞻性觀察研究證實了這些結果，該研究評估了循環休克患者初始復蘇后，晶體的血流動力學效應持續時間。研究中患者需滿足以下條件：使用升壓藥至少6h并輸入了500ml晶體，輸注30分鐘以上。快速補液后患者的心指數增加＞15%，與肺動脈導管測壓相同。所有患者，包括有液體反應性的亞組擴容后效應的持續時間都很短。快速補液后30分鐘心指數、血壓以及心臟充盈壓明顯減少，60分鐘后回到基線水平。這一結果提示，即使患者有容量反應性，晶體對循環休克初始復蘇后患者的擴容效應也是有限的。在另一項實用的臨床觀察性研究中，快速補液對ICU膿毒癥患者FBT復蘇后的效應也非常有限。此外，快速補液可使總體的液體正平衡累加而產生潛在危害，與序貫器官衰竭評估（SOFA）及肺損傷評分的惡化相關。ARDS Network液體與導管治療試驗的一項回顧性分析對一個包含127名患者的方便樣本的血流動力學反應進行了調查。研究中休克、少尿或低肺動脈閉塞壓（PAOP）的危重患者根據方案快速補充了晶體或白蛋白。快速補液后，患者的平均中心靜脈壓及平均PAOP顯著增加。但尿量無明顯改善，且臨床上心率、MAP及心指數的變化也很小。這些臨床上觀察到的FBT血流動力學細微而短暫的反應并不限于已經液體復蘇的患者。急診科休克患者FBT后1hMAP增加的中位數僅為3mmHg，心率也不受影響。膿毒性休克早期的目標導向性治療（EGDT）包含的原始治療方案與標準治療相比，通常包含更多的有創監測、更多的靜脈輸液、輸血、升壓藥及強心藥。在最近的幾項大型試驗中，與標準治療組患者相比，EGDT組輸注的液體明顯增多。EGDT始終沒有顯示出能夠改善膿毒性休克患者的病死率，相反卻與ICU入住及資源的使用率增加相關。這些結果并不支持系統應用EGDT，而膿毒性休克患者的管理中更積極的液體復蘇是EGDT的一個組成部分。

最后，FBT存在極大的潛在危害，尤其是不加選擇地應用。更令人擔憂的是，臨床醫生們似乎不太擅長判斷患者是否能從快速補液中獲益，特別是基于臨床檢測和靜態血流動力學指標（如中心靜脈壓）的判斷。2002年Michard和 Teboul在一篇回顧中對這些研究進行了總結，發現約50%根據臨床癥狀及靜態血流動力學監測（如中心靜脈壓）進行快速補液的患者并沒有液體反應性。換句話說，快速補液的決策過程與投硬幣無異。另一個基于該觀察的重要結論是，我們可能會對50%接受快速補液的患者造成傷害。因此，理想的液體復蘇應基于容量反應性的動態指標（如每搏量或脈壓變異）液體復蘇的概念，但心律失常、自主呼吸活躍或實施肺保護性通氣等都會影響這些指標的應用。在重癥監護病房無法可靠地應用這些動態指標時，簡單易行的被動抬腿試驗已得到很好的驗證。其他判斷前負荷反應性的方法還有床旁超聲心動圖和最近提到的呼氣末阻塞試驗。這些動態試驗互為補充，臨床醫生應結合患者的具體情況和心輸出量監測技術對它們做出選擇。遺憾的是，現實中這種方法似乎不常用。就如前述觀察性研究FENICE所證實的，日常實踐中液體反應性評估并沒有得到臨床醫生的廣泛應用。不僅容量反應性的預測沒有得到常規應用，FBT的安全限值也很少應用。更令人擔憂的是，這項研究顯示快速補液后進一步補液觀察到的結果在有容量反應性、不確定或判斷為無容量反應性的患者之間比例并沒有明顯的統計學差異。換句話說，那些被證實沒有容量反應性的患者將會同有容量反應性的患者一樣，繼續接受等量液體。這種做法無疑增加了重癥患者液體過負荷的風險。如前所述，FBT已被證明是累加液體正平衡的獨立危險因素。越來越多的研究表明，容量過負荷與膿毒癥患者的預后不良相關。ARDS Network 液體與導管治療試驗顯示，保守的液體策略可以改善患者預后。本研究中，根據明確的方案將1000名急性肺損傷患者隨機分入保守策略組和開放策略組，給予7天的液體治療。結果顯示，保守策略組患者的肺功能明顯改善，機械通氣及重癥監護持續時間縮短，而肺外器官的衰竭并未增加。

迄今為止，膿毒癥液體復蘇唯一的隨機對照試驗是FEAST試驗（非洲兒童重癥感染快速補液后的病死率）。調查者將3141名（計劃為3600人）重癥感染兒童隨機分組，給予40 mL/kg 0.9%生理鹽水或4%白蛋白的FBT治療，或不進行容量復蘇。該試驗因危害提前終止，與未行液體復蘇的患兒比較，兩組FBT患者的病死率增加40%。有關這些結果的正確解讀已有很多。有人認為，這些結果主要是針對瘧疾（57%）、重度貧血

液體類型

關于液體類型，目前沒有隨機對照試驗的證據表明用晶體（而不是膠體）復蘇可減少危重患者的死亡風險。有趣的是，危重患者復蘇液體的使用存在明顯的區域差異。隨著幾項大型液體實驗的發布，液體復蘇在全球范圍內似乎已經發生了變化。例如，澳大利亞和新西蘭的一項觀察性研究記錄了2007~2013年間成人ICU住院患者24小時內6個時間點的液體復蘇管理。6年期間，晶體的使用增加主要是由于平衡鹽溶液使用增加了，膠體的使用總量減少主要是由于明膠的使用減少了。

平衡液是具有電解質配方的、更符合生理平衡的晶體或膠體溶液，如Hartmann's液、勃脈力及羥乙基淀粉。容量復蘇時使用這些液體可以防止高氯性酸中毒的發生，即一種常在使用“正常”的生理鹽水（即使是相當小的劑量）后發生的電解質異常。此外氫氣報警器，使用0.9%鹽水與潛在的腎臟副作用相關，可能是由于它對腎血流的影響。例如，一項隨機對照的雙盲交叉研究給健康志愿者分別輸注了2L 0.9%鹽水和勃脈力148，結果發現輸注0.9%鹽水后腎血流速度及腎皮質組織灌注減少。隨后的研究也發現了類似差異，將平衡淀粉溶液與0.9%鹽水中的淀粉做比較，發現平衡鹽組的腎皮質灌注比鹽水組增加了。在膿毒癥的實驗模型中，平衡液與更好的短期生存率相關。一項納入了1533名危重患者的前瞻性非盲連續周期初步研究發現，在三級ICU實施的一項限制性氯化物策略與急性腎損傷發生率和腎替代治療的明顯減少相關。但在迄今為止最大的前瞻性隨機研究中，與勃脈力 148相比，并未發現ICU危重患者使用0.9%鹽水有任何危害跡象。這項雙盲、隨機、雙交叉試驗比較了ICU入院患者使用生理鹽水和勃脈力出現的腎臟并發癥。結果發現，兩組患者在病死率、發展為急性腎損傷及使用腎替代治療等方面沒有差異。對比勃脈力與生理鹽水的大型試驗(NCT02721654)準備工作正在實施，以驗證ICU患者在輸注勃脈力容量復蘇后再給予晶體液的90天全因死亡率低于0.9%鹽水的假設。批評者認為，該實驗的設計沒有考慮患者的異質性，而是假定一種策略與另一種策略相比，所有患者都能得到改善或受到傷害；這種干預與正常的臨床實踐相悖：其液體的選擇通常是由治療過程中的基線因素或元素（如電解質檢測結果）引導的；這樣的實驗設計其結局也不難預測：醫生的教育可能更能改善患者的預后。

今后方向

展望未來，我們需要關注幾個重要問題。

首先，要讓醫生了解液體負荷對于無液體反應性的患者存在風險。指南中應該更明確地突顯快速補液治療可能造成的危害。對膿毒癥患者實施符合生理的、血流動力學引導的保守液體治療方法可能會減少發病率并改善預后。通過協議指導液體反應性評估的目標液體最小化策略的安全性、可行性及有效性很有希望，但仍需進一步調查。

第二，我們迫切需要重新設計嚴謹的研究，重新檢驗液體治療。液體輸注對免疫系統、內皮功能和糖萼完整性的影響仍沒有得到很好的理解。血管腔細胞膜上糖萼的退化已被確認為膿毒性血管內皮細胞障礙的早期變化。液體治療可能進一步損害糖萼，尤其是快速補液或補液導致高血容量時。除了更基礎的科學研究外，我們還需要能夠準確反映人類感染性休克表現的試驗研究，以及能夠檢測更低容量的液體復蘇或無液體復蘇的支持治療的臨床研究。休克時快速補液治療的替代方案如血管活性藥物的早期應用，還需通過前瞻性隨機研究進一步評估。第三，在膿毒癥中用高滲液進行小容量復蘇的概念值得進一步研究。高滲液復蘇可以快速有效地恢復血管內容積。此外，一些初步數據顯示膿毒癥的高滲液體管理可能會對全身的循環及心血管功能都產生有利影響，這已不僅僅是簡單的血管內擴容。高滲復蘇可能會對炎癥通路或血管內皮功能產生特殊效應，從而使感染性休克或急性肺損傷的患者獲益。但這些觀察結果是否能改善臨床預后尚不確定，在這些實驗方法應用到臨床實踐以前還需要做更多的工作。

最后，我們應該接納更新的能夠評估多種干預措施對不同類型ICU人群的療效、以及明確假設治療效果多樣化的液體實驗設計。自適應平臺試驗是一種單一主協議臨床試驗，可在研究中同時評估多個治療，并靈活地撤換無效治療、實施更好的治療或測試新的潛在治療方案。一項模擬研究將平臺研究設計和傳統的雙臂設計對比后發現，與傳統的雙臂策略相比，平臺研究能夠發現減少患者的有益治療，其治療的失敗更少，治療時間更短，成功的可能性更大。平臺試驗可為我們提供評估危重患者液體治療不同成分的工具以及我們在個體化治療中所需的答案。

結論

長期以來，液體復蘇一直是重癥監護治療的基石之一，盡管它對預后影響的循證依據有限。越來越多的文獻表明，快速補液治療可能會導致液體過負荷并對患者造成傷害，部分原因是由于臨床醫生沒有常規檢測容量反應性并極少應用安全范圍。快速補液治療對生理指標的影響尚未很好的研究，似乎都是小型的短期研究。

危重患者個體化的液體管理要求臨床醫生將異常的生理指標整合到包含具體患者的可能診斷、可能風險和獲益的臨床決策模式中。因此，個體化的液體復蘇需謹記CIT TAIT：即臨床情況、適應癥、目標、時機、液體量、輸注策略以及液體類型。

研究議題應關注基礎研究，以便于我們更好地理解液體輸注產生的生理學效應，如在糖萼以及評估新型液體最小化方案的試驗和臨床研究中納入不含液體的策略，以及將液體治療與其他干預進行比較的研究。對于本質上存在異質性的ICU人群，平臺實驗設計可為我們提供評估這些干預類型的工具，并明確假設治療效果可能是多樣化的。

重癥監護醫學領域中所取得的進步大多都是對可能危害患者的干預及治療進行識別或擯棄。也許是時候把不加選擇地應用液體治療納入其中了。無論何時，只要想給患者快速補液，臨床醫生都應記住“CIT TAIT”，并考慮“按兵不動”。